发表期刊： Nature Communications (IF: 15.7)

研究单位： 温州医科大学、南京医科大学等

DOI： 10.1038/s41467-026-69014-x

发表时间： 2026年2月

一、研究背景与科学问题

脓毒症（Sepsis）是由感染引起的全身炎症反应综合征，其并发症急性肺损伤（Acute Lung Injury, ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是导致患者死亡的主要原因之一，临床死亡率高达30%-50%。尽管近年来在抗感染治疗和器官支持方面取得了显著进展，但脓毒症肺损伤的分子机制尚未完全阐明，缺乏有效的靶向干预策略。

成纤维细胞生长因子13（Fibroblast Growth Factor 13, FGF13）属于FGF同源因子（Fibroblast Growth Factor Homologous Factors, FHF）亚家族，其成员均缺乏信号肽，无法通过经典分泌途径释放至细胞外。既往研究多集中于FGF13在神经系统发育中的功能，发现其参与神经元轴突导向和心脏电生理调控。然而，FGF13在免疫系统及炎症性疾病中的作用仍是空白。本研究旨在揭示FGF13在脓毒症肺损伤中的表达模式、功能角色及分子机制，为开发新的治疗靶点提供理论依据。

二、实验设计与方法

1. 临床样本与动物模型

研究团队收集了脓毒症患者尸检肺组织样本，并通过脂多糖（LPS）诱导的内毒素休克模型和盲肠结扎穿孔（CLP）模型构建小鼠脓毒症肺损伤模型。通过免疫组织化学和Western blot分析，发现FGF13在肺内皮细胞和巨噬细胞中表达显著下调。

2. 基因编辑动物模型

为阐明FGF13的功能，团队构建了以下转基因小鼠模型：

（1）内皮细胞特异性敲除（Fgf13^△Endo）：使用CDH5-Cre驱动Fgf13条件性敲除

（2）髓系细胞特异性敲除（Fgf13^△mye）：使用LyzM-Cre驱动Fgf13条件性敲除

（3）内皮细胞特异性过表达（CDH5-CreDIO-Fgf13）

（4）髓系细胞特异性过表达（LyzM-CreDIO-Fgf13）

3. 体外细胞实验

研究采用人肺微血管内皮细胞（HPMECs）和THP-1单核细胞（经PMA诱导分化为巨噬细胞）进行体外机制验证。通过LPS刺激模拟炎症环境，结合免疫共沉淀（Co-IP）和质谱分析（LC-MS）鉴定FGF13的相互作用蛋白网络。

三、关键研究发现

1. FGF13缺失缓解脓毒症肺损伤

与野生型小鼠相比，Fgf13条件性敲除小鼠在LPS和CLP模型中表现出显著减轻的肺损伤：

  ●  病理学改善：肺泡结构破坏减少，炎症细胞浸润显著降低

  ●  炎症因子下降：支气管肺泡灌洗液（BALF）中TNF-α和IL-6水平明显降低

  ●  生存率提高：CLP模型中28天生存率从40%提升至75%

相反，FGF13过表达小鼠的肺损伤显著加重，死亡率升高，证实FGF13是脓毒症肺损伤的促进因子。

图1. FGF13通过ERK/有氧糖酵解轴促进脓毒症肺损伤炎症反应。在炎症状态下，FGF13作为支架蛋白招募TAK1和MEK，促进ERK磷酸化激活，进而上调HIF-1α转录活性，驱动有氧糖酵解，最终导致内皮细胞和巨噬细胞的炎症激活。

（来源：Nature Communications, 2026）

2. FGF13作为支架蛋白激活TAK1/MEK/ERK信号轴

机制研究揭示，FGF13并非传统的生长因子受体配体，而是作为支架蛋白（Scaffold Protein）发挥信号整合功能：

  ●  蛋白相互作用：Co-IP实验证实FGF13与TAK1（转化生长因子β激活激酶1）和MEK1/2（丝裂原活化蛋白激酶激酶）直接结合

  ●  信号传递：FGF13促进TAK1对MEK1/2的磷酸化激活，进而增强ERK1/2的磷酸化水平

  ●  ERK拮抗剂验证：SCH772984（ERK选择性抑制剂）能够完全阻断FGF13过表达引起的炎症加重，证实ERK是FGF13下游的关键效应分子

3. HIF-1α介导的有氧糖酵解重编程

激活的ERK信号进一步上调缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的蛋白稳定性和转录活性：

  ●  糖酵解关键酶上调：HIF-1α促进葡萄糖转运体GLUT1、己糖激酶II（HKII）、磷酸甘油酸激酶（PGK1）和乳酸脱氢酶A（LDHA）的表达

  ●  代谢通量改变：Seahorse能量代谢分析显示，FGF13过表达细胞的细胞外酸化率（ECAR）显著升高，氧消耗率（OCR）下降，呈现典型的有氧糖酵解表型（Warburg效应）

  ●  乳酸积累：培养基中乳酸浓度升高3-5倍，为炎症细胞提供快速能量供应和生物合成前体

4. HIF-1α过表达逆转保护效应

在Fgf13敲除小鼠中过表达HIF-1α后，其肺保护作用完全消失：

  ●  肺组织病理损伤恢复至野生型水平

  ●  BALF中炎症因子重新升高

  ●  代谢检测显示乳酸生成恢复至野生型水平

这一结果证实FGF13通过HIF-1α依赖的代谢重编程途径发挥促炎作用。

5. p53-FGF13调控轴的发现

研究进一步发现，脓毒症中FGF13的下调受p53信号通路调控：

  ●  p53在脓毒症肺组织中显著激活

  ●  p53转录抑制miR-504及其宿主基因Fgf13

  ●  p53沉默实验证实，抑制p53可恢复FGF13表达水平

这一发现揭示了p53-FGF13轴作为内源性保护机制，通过下调FGF13来限制过度炎症反应。

四、研究意义与临床价值

1. 理论创新

本研究首次阐明FGF13在免疫系统中的功能，揭示其作为支架蛋白调控炎症信号转导和代谢重编程的新机制。这一发现拓展了FGF13的生物学功能认知，从神经发育领域延伸至免疫代谢调控领域。

2. 治疗靶点潜力

基于本研究的发现，FGF13-ERK-HIF-1α信号轴成为脓毒症肺损伤的潜在干预靶点：

  ●  FGF13抑制剂：开发特异性阻断FGF13与TAK1/MEK相互作用的小分子药物

  ●  ERK抑制剂：SCH772984等已上市或临床阶段的ERK抑制剂可能具有 repurposing 价值

  ●  代谢干预：靶向有氧糖酵解的代谢抑制剂（如2-脱氧葡萄糖）可能协同增强抗炎效果

3. 细胞模型的关键作用

本研究的成功离不开高质量的细胞模型：

  ●  THP-1细胞：人单核细胞白血病细胞系，经PMA诱导可分化为巨噬细胞样细胞，是研究炎症信号通路的经典模型

  ●  HPMECs：人肺微血管内皮细胞，保留原代细胞的屏障功能和炎症响应特性

  ●  RAW264.7细胞：小鼠巨噬细胞系，用于验证物种间保守性

五、Cell Factory相关产品推荐

基于本研究的实验体系，Cell Factory提供以下配套细胞资源与培养体系：

六、实验技术要点与细胞培养建议

1. THP-1细胞培养方案

（1）基础培养条件：

  ●  培养基：RPMI 1640 + 10% FBS + 2 mM L-谷氨酰胺 + 青霉素/链霉素

  ●  培养环境：37°C、5% CO₂、饱和湿度

  ●  细胞形态：悬浮生长，圆形或轻度不规则，直径12-20 μm

（2）PMA诱导分化方案：

  ●  诱导剂：PMA（佛波醇12-肉豆蔻酸13-乙酸酯），终浓度100-200 nM

  ●  诱导时间：48-72小时

  ●  分化标志：细胞贴壁，形态变为阿米巴样，CD11b和CD14表达上调

（3）注意事项：

  ●  维持细胞密度在2×10⁵至1×10⁶细胞/mL，避免过度稀释导致生长延迟

  ●  传代时轻柔吹打，避免机械损伤

  ●  每2周进行一次支原体检测，确保实验数据可靠性

2. 代谢分析实验建议

Seahorse能量代谢分析：

  ●  细胞接种：XFe96细胞培养微孔板，每孔1×10⁴细胞

  ●  检测前换液：使用Seahorse XF基础培养基（不含葡萄糖、谷氨酰胺和丙酮酸）

  ●  药物注射：葡萄糖（10 mM）、寡霉素（1 μM）、FCCP（1 μM）、鱼藤酮/抗霉素A（0.5 μM）

  ●  数据分析：计算基础糖酵解率、最大糖酵解能力和糖酵解储备

七、结论

本研究系统阐明了FGF13在脓毒症肺损伤中的促炎作用及其分子机制，证实FGF13作为支架蛋白通过TAK1/MEK/ERK信号轴促进HIF-1α介导的有氧糖酵解，最终加剧内皮细胞和巨噬细胞的炎症激活。这一发现不仅揭示了免疫代谢调控的新机制，更为脓毒症肺损伤的靶向治疗提供了新思路。研究采用的THP-1、RAW264.7和HPMECs细胞模型成功再现了脓毒症的炎症微环境和代谢特征，为后续药物筛选和机制验证提供了可靠的体外评价体系。

引用本文： Zhu J, Wang J, Jiang C, et al. FGF13 functions as a regulator of the ERK/aerobic glycolysis axis in the inflammatory state during septic lung injury. Nat Commun. 2026;17:2383. doi:10.1038/s41467-026-69014-x

产品引用： THP-1人单核细胞白血病细胞（Cellfac, HY-A260）；RAW264.7小鼠单核巨噬细胞（Cellfac, HY-C018）